从2016年国家药监局发布关于研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的公告，经过4年来的实施和调整，普通化学药品的一次性进口已经流程化，规范化。一次性进口批件的审批，大部分省局能在1周内完成，部分省局1天就能完成（尤其是制药大省特别重视这方面的工作，尽量给省内药企提供支持）。拿到批件以后，一般需要7天左右的时间从国外发货，拿通关单，到清关送到客户手中。目前国内参比制剂的一次性进口的流程，已经非常成熟。

但是，一次性进口批件的申请，按照现有的规定，国内厂家，仍然需要填写参比制剂的生产商。CDE在核查和审批的过程中，仍然会因为生产商填写的错误或者不一致，而造成项目审批的拖延。这里我们提供一个参比制剂的例子-- Caldolor布洛芬注射液，来说明有些美国药品的生产商是无法确定的。在实际工作中，国内药企常常会遇到很多这样的情况，国外进口的参比制剂的生产商无法确定。希望国家局能够颁布指导意见，明确指导无法确定生产商的参比制剂，国内企业应该如何来填写生产商的信息。本文作者也用这个例子，在文章的末尾，提出关于参比制剂生产商无法确定的解决办法和建议。  

首先，橙皮书显示，CALDOLOR 的持证商是CUMBERLAND PHARMACEUTICALS INC。CUMBERLAND自己没有GMP生产线，也没有全球化自己的分公司，药品生产全部是通过外包CMO。这样的公司的参比制剂产品，其生产商尤其困难查找。首先，因为这样的公司，规模相对较小，担心各种竞争和商业机密，一般对生产商的信息，都是尽量不公开的。其次，这样的公司的产品，不能利用国际上其他国家，同一个药品的上市的信息，来推断美国的生产商，因为其他国家上市的产品，一般都是和当地的小公司合作生产的。而且，这种小公司的CMO生产商会经常改变。 

我们使用传统的参比制剂生产商的查询办法，例如 DAILYMED，FDA的 CMC报批材料，国际其他国家上市信息，FDA 483，都未能确定Caldolor布洛芬注射液的生产商。

下面DAILYMED的截图，只显示了标签商LABELER是CUMBERLAND PHARMACEUTICALS INC。没有显示生产商。  

下图显示，FDA的CMC的审批文件里面，生产商的信息，被涂黑了（红色箭头指示的地方）。 

下图显示CALDOLOR在国际市场注册和销售的情况。 都是一些比较小的国家和地区，这些地区的生产商，很多都没有美国FDA CGMP批准的。 

例如，下面的文件显示巴基斯坦的CALDOLOR的生产商信息： 

下面文件显示韩国的CALDOLOR 的生产商的信息： 

我们剩下的查参比制剂的方法，就是从公司的新闻和年度报告中，来查找参比制剂的生产商。 CUMBERLAND PHARMACEUTICALS INC 是个上市公司，年度报告，还是比较容易获得。我们一起来看看CALDOLOR的生产商是如何随着时间变化的。  

CALDOLOR 美国FDA是在2009年批准的，FDA 批准的时候，有2家生产商：Hospira Australia Pty. Ltd.’s facility in Australia 和 Bayer’s facility in Kansas.  因为这2家生产商是参与研发和报批的，CMO生产的价格一定比较贵，供货的合同，大概签了5年多左右。 

2013年，前面2家的CMO供货合同快结束的时候，CUMBERLAND开始准备换新的生产商了。2013年内，CUMBERLAND 和3个美国以外的国际生产商签订了供货合同（找美国以外的生产商，成本比较便宜）。2013年，CUMBERLAND 还把 CALDOLOR的生产的工艺成功的转移到了这3个新的国际生产商，其中2家成功的生产出来验证批次。 

2015年，CUMBERLAND 开始从2个新的生产商生产CALDOLOR，这个时候生产的CALDOLOR，主要供应国际市场。 CUMBERLAND 在2015年又找了2家新的生产商来供应美国市场，这样就共4家生产商，当时2015年预计，2016年这4家生厂商都会生产CALDOLOR。

2016年，CUMBERLAND和3家CMO生产商签署了供货合同，其中的2家生产商，生产供应了美国和国际市场上的CALDOLOR。 

2018年，CUMBERLAND和多家生产商签署了供货合同（这里没有提供，具体有多少家生产商签了合同），其中2家的生产商，生产供应了美国和国际市场上的CALDOLOR。

2019年，CUMBERLAND和多家生产商签署了供货合同，其中3家CMO生产商，生产供应了美国和国际市场上的CALDOLOR。

从CUMBERLAND最新的年度报告来看，CALDOLOR的生产商有3家同时生产，以后还可能会有更多的生产商加入。 CALDOLOR没有披露这3家生产商的任何信息，这种信息是查不到的。 

从CALDOLOR生产商演变的过程中，我们可以肯定，中国药企，在一次性进口参比制剂的时候，是不可能准确的填写出生产商的信息的。原因很简单，厂家不公开生产商的信息。即使厂家公开了这3个生产商的信息，但是，这3个生产商同时供货，中国药企还是不知道该填写3个生产商里面的哪一个？中国法规规定，参比制剂一次性进口，只能填写一个生产商。 

生产商填写错了，有什么后果吗？ 答案是要看运气。

Cumberland 已经宣布已与香港维健医药集团有限公司签署许可协议，开始在中国注册报批Caldolor®（布洛芬）注射液。Caldolor在中国上市以后，将会变成了中国的参比制剂，在中国上市注册的生产商，就成为了Caldolor参比制剂在中国限定的唯一的生产商。

如果你今天一次性进口填写的生产商，和将来Caldolor在中国注册的生产商不一致，如果遇上一个认真的CDE的老师，可以认定你使用的参比制剂是不合法的，因为生产商不对。 整个仿制药项目的审批，会被拖延，需要专家会议，本来首仿抢第一名上市的，因为参比制剂生产商的错误，可能会变成了第三名或者更晚上市。参比制剂生产商填写错误，给企业项目造成的损失是用千万元来计算的。 这些都是发生在国内CDE的审批中，多次发生过的，真实的故事。完全是因为中国的法规不合理造成的。   

像Caldolor这样的参比制剂的生产商，如何来填写呢？这里我们给CDE提个建议，就是允许国内药企用持证商的信息，来代替生产商。 就是在生产商无法确定的情况下，允许药企填写持证商来代替生产商。

这里的持证商CUMBERLAND，根本没有cGMP的车间，怎么可以做生产商吗？ 答案是，这是没有办法的办法。省局审批，基本是让企业自己承担责任，企业自己怎么填写，都可以的。不是完美的解决办法，但是，也没有其他更好的解决办法？

其实国内公布的，仿制药参比制剂目录里面，美国的参比制剂，都是按照FDA的橙皮书，国家药监局公布的目录里面也没有限定生产商的（见下图例子）。美国来源的参比制剂，应该免除对生产商的要求（特别是类似Caldolor 的这样的无法确认生产商的参比制剂）。因为美国的药品法规，只要求参比制剂的持证商。用Caldolor 做个例子，仿制药企向FDA提交仿制申请的时候，FDA只要求采购的参比制剂Caldolor 的持证商是美国的Cumberland就OK了。在FDA的眼里，Cumberland使用的这3家不同的生产商生产出来的Caldolor 是完全等同的。

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