2019年无愧为中国药业的寒冬之年，一致性评价、医保控费、带量采购，大势所趋，浩浩荡荡的席卷着中国医药行业。同品种药品通过一致性评价的企业达到3家以上的，未通过一致性评价的批文等于废纸一张。尽早通过一致性评价，毫无疑问的成为很多药企生存的救命稻草。

药企终于醒过来了，认识到越早通过一致性评价越好。抢时间，拼速度，通过一致性评价，才能活下去！  一致性评价，千里之行，始于参比制剂！国家没有公布参比制剂的品种，根据参比遴选方法，申请备案的，常常是迟迟没有答复。千呼万唤，千等万盼，好不容易等到了自己企业之重器产品，出现在CDE发布的参比制剂目录上，欣喜若狂的去采购，常常发现CDE发布的参比制剂在国外市场上是缺货的！买不到！特别是很多的注射剂品种。饱经风霜的中国药企，患难中生忍耐，只能继续等待。

本文希望通关注射用头孢西丁钠这个产品为例子，来谈谈中国药企的参比制剂之殇（药企因参比制剂的悲伤）。希望CDE能在参比制剂方面，尽快给企业提供一些比较明确的指导和帮助。

CDE在20190603关于发布《化学仿制药参比制剂目录（第二十二批）》的公示，第22-388， 22-389条，注射用头孢西丁钠选择美国橙皮书中ACS DOBFAR SPA为持证商的产品，见下图。原研撤市，推荐美国上市的国际公认的同种药品，首选美国橙皮书中的RLD或者RS。这里给CDE点赞，这样给企业一个遴选方法的原则，对于CDE没有发布的参比制剂，药企可以自行首选美国橙皮书中的。

很不幸的是，从2019年6月3日，CDE发布第二十二批公示后，注射用头孢西丁钠参比制剂在美国市场上一直缺货。目前很多头孢类注射剂的参比制剂，国外原研参比都缺货，比如，非常有临床使用价值的CEFAZOLIN头孢唑林钠（头孢唑林钠在美国医院里面，也是使用非常广泛的重器）。类似这种产品的一致性评价工作，不应该因为国外市场上参比制剂缺货，而停止不前的？对国外缺货的参比制剂，CDE需要提出具体的解决方案。 企业自行备案的参比制剂流程，CDE需要进一步完善，比如，多长时间内，CDE需要答复企业的备案，如果不同意企业备案的产品，CDE应该提出来自己建议使用的参比制剂（需要保证市场上不缺货）。

最近，注射用头孢西丁钠，在美国市场上陆续开始有些供货，总体还是有点缺货，目前大部分参比制剂供应商还是不能100%按照数量供货，特别是2GM的。国内药企，经过千辛万苦，终于买到了持证商是ACS DOBFAR SPA的注射用头孢西丁钠参比制剂，有下面3个不同的品牌的产品，见下图：Fresenius Kabi USA, LLC，Sagent Pharmaceuticals 和 WG Critical Care, LLC。

但是，最近几个国内主要的企业反馈，他们从国外采购的上面3个品牌的注射用头孢西丁钠的参比制剂，中国国内一次性进口的监管老师和其他药监部门的老师，拒绝接受上面3个品牌的注射用头孢西丁钠是美国橙皮书的参比制剂。原因是监管老师从药品的包装盒和说明书上，没有找到持证商名字ACS DOBFAR SPA公司。中美药品法规的区别，导致中国药企经过千辛万苦从美国采购进来的注射用头孢西丁钠参比制剂，再一次被中国监管老师误解为不合规。

为什么美国药品包装和说明书上，可以不写持证商的名字？ 请参考本平台于2018-12-26 发布的文章“ 美国药品标签上的五大”商“，生产商？经销商？包装商？标签商？持证商？”。 

https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU3NzQ1OTM1OA==&mid=2247483951&idx=1&sn=6fb49733f2d1bd5eaf942c73b22321f9&chksm=fd0507deca728ec82ea887da081065248cb7a13d7b4cc7cedd7affc489dd65d194aab4ad4783&token=314159408&lang=zh_CN#rd

美国药品标签（包括药品说明书和贴的标签）需要注明哪个”商“？联邦法规21CFR201.1中明确规定如下，美国药品标签必须写明生产商，或者包装商，或者经销商。问题就是法律用词中的“或者”。美国药厂可以选择在药品的标签上显示三“商”之一，生产商或包装商或经销商。 

(a) A drug or drug product (as defined in 320.1 of this chapter) in finished package form is misbranded under section 502 (a) and (b)(1) of the act if its label does not bear conspicuously the name and place of business of the manufacturer, packer, or distributor. 

美国药品法规定，美国药品说明书和包装上，需要写三“商”之一，生产商或包装商或经销商，这里不要求持证商的名字出现在标签或者说明书中。这也是为什么国内监管老师在上面3个品牌的注射用头孢西丁钠的包装和说明书中，没有找到持证商名字ACS DOBFAR SPA公司的原因。

那么美国采购的注射用头孢西丁钠，盒子和说明书上的公司，Fresenius Kabi USA, LLC，Sagent Pharmaceuticals 和 WG Critical Care, LLC，是什么“商”呢？ 答案是经销商，也是标签商。 

怎么样来证明这3家公司的注射用头孢西丁钠的持证商是美国橙皮书中ACS DOBFAR SPA公司呢？  国内监管部门认可的美国DAILYMED网站上，可以检索到这3个品牌的注射用头孢西丁钠的FDA的批文号都是A065414。见下图。

https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=2a9d1e7b-96ee-4e6c-a1e8-47b76b924422

持证商，就是FDA批准的新药证书（或者仿制药证书）持有的公司，那么仿制药批准文号A065414的持有者是哪家公司呢？ 美国橙皮书中，明确的显示，注射用头孢西丁钠参比制剂的FDA的批准文号A065414， 这个FDA批准文号A065414的持证商是ACS DOBFAR SPA公司，见下图。 这个文号是在2019年6月12日批准的。上面提到的3家销售商（或者标签商）的注射用头孢西丁钠，使用的都是同一个FDA的批准文号A065414，这个批准文号A065414的持证商100%是 ACS DOBFAR SPA公司。 这是橙皮书里面的公布的，是毫无疑问的。 

上面3个品牌的注射用头孢西丁钠的持证商已经确定了，是ACS DOBFAR SPA公司。CDE在201900827 国家药监局关于发布仿制药参比制剂目录（第二十二批）的通告（2019年第56号）中，第22-388， 22-389条，注射用头孢西丁钠选择美国橙皮书中ACS DOBFAR SPA为持证商的产品。因此，上面提到的3个品牌的产品，持证商都是一个公司ACS DOBFAR SPA，都是FDA按照 A065414文号批准的，都可以作为橙皮书上面的参比制剂。 

那么这3个产品的生产商是哪里呢？这3个产品的标签和说明书上面都注明是意大利生产的。DAILYMED公布了其中一家的生产商是意大利的 GlaxoSmithKline Manufacturing SpA公司。 美国橙皮书中没有提到生产商，中国CDE发布的仿制药参比制剂目录（第二十二批）的通告中，也没有提到生产商。美国药品的生产商是允许不公开的。因此，笔者认为，美国参比制剂的生产商信息，仅供参考，不应该作为判决美国参比制剂是否合法的法律标准，因为生产商信息也都没有写在参比制剂的法规里面（包括CDE公告里面没有写，美国橙皮书也没有写生产商的信息）。我们建议，其他2个品牌的产品，生产商也填写GlaxoSmithKline Manufacturing SpA公司。原因是根据推理，这个3个品牌的产品，拥有同一个FDA的批准文号A065414，同一个持证商，在意大利生产商也应该是同一个。备注：ACS DOBFAR SPA早年在意大利有自己的生产线。这种生产商的信息，是查不到的，只能假定。生产商的信息，应该仅供参考。

使用哪个参比制剂，不涉及任何的科学因素，全是一些人为的规定。人为的规定，不合理的就改！不要因为不合理的人为的法规，给自己的药企的仿制药项目造成不必要的浪费和拖延，因为广大的中国病人在等待质优价廉的通过一致性评价的仿制药品！ 希望CDE能通过专家意见等流程，来快速合理的解决参比制剂方面的疑问，不要因为参比制剂无关重要的小问题，把整个仿制药项目拖延，影响一致性评价和带量采购的进展，以至于影响国家医疗改革的进展。