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天价的抗体生物药,剩下半瓶能保存到下次再用吗?
作者:管理员    发布于:2020-03-08 15:17:22    文字:【】【】【
摘要:抗体药物以及抗体药物偶联物,由于病人体重不同,医生和药剂师们,经常会被这样的问题困惑,剩余半瓶药品,能下次再用吗?最新批准的抗体药物,或者抗体药物偶联物,半瓶也都要几千美元,比黄金都贵啊,扔掉真心疼。

抗体药物以及抗体药物偶联物,由于病人体重不同,医生和药剂师们,经常会被这样的问题困惑,剩余半瓶药品,能下次再用吗?最新批准的抗体药物,或者是抗体药物偶联物,半瓶也都要几千美元,比黄金都贵啊,扔掉真心疼。 


对于在美国拿执照的医生和药剂师来说,最容易,最直接,最政治正确,最不用承担责任,最守法的答案,就是按照FDA批准的标签上的推荐的做法。在美国,没有任何一个医生或者药剂师,会推荐你超出厂家推荐的做法的,因为法律责任承担不起!下面是一个例子: 

Following dilution, infuse the (XXX drug) solution immediately. If not used immediately, store the solution at 2–8°C (36–46°F) and use within 24 hours of reconstitution. DO NOT FREEZE.


厂家推荐,就是在开瓶(针头戳入),或者,稀释后,必须在24小时内使用。超过24小时,答案基本上就是扔掉,很多病人,就理解为,开瓶后,24小时失效。这个24小时的规定,是根据厂家IN USE (使用中的稳定性)实验数据来得出来的。厂家只做了24小时的IN USE稳定性的数据,超过24小时的IN USE稳定性,厂家没有做。厂家只证明了24小时的稳定性,超过24小时,没有数据支持,没有人知道是否稳定,那剩余的半瓶药品,在美国从法律意义上面讲,就不能用了,必须扔掉。 


难道美国的大的制药公司,这样做,浪费药品,美国药品大部分是政府支付的,浪费药品,就等于浪费纳税人的钱,大的制药公司这样浪费药品,不会承担法律责任吗?如果大的制药公司,没有法律依据,这样浪费药品,一定会被告上法庭的。美国药品行业,历史上有过类似的案例的,药厂没有正当原因,或者,因为药厂的产品包装设计上的问题或者失误,造成药品浪费,药厂是要承担法律责任的。 


从美国药品法的角度讲,这个24小时内使用的规定是从哪里来的?是因为药品的稳定性只有24小时吗?美国药典797里面,关于医院药房,无菌操作的规定,一次性使用的药品注射瓶,SINGLE USE VIAL(一次性使用包装的药瓶,就是不含抑菌剂的制剂的药品制剂,不能保存,只能一次性使用),在国际标准化组织ISO 5的环境下(GMP最高级别的空气洁净度,相当于国内的A级,或者,100级),在超净台上,有ISO 5的空气直接吹着针头和药瓶的胶塞的环境下,用无菌针头,戳进去 SINGLE USE VIAL的药瓶一次,这个药瓶里面剩下的药品,继续保存在ISO5的环境下,必须在6小时内使用。超过6小时,必须扔掉。下面是参考文献的衔接:https://pharmacy.ky.gov/Documents/BEYOND%20USE%20DATING%20FOR%20STERILE%20COMPOUNDING.pdf


这6小时,和24小时的IN USE稳定性,是否有矛盾?答案是没有的。美国药典797的无菌操作规定,在ISO5的环境里面,从一次性药瓶SINGLE USE VIAL里面抽出来的药品,打进IV BAG输液袋里面,这样的操作,算中等风险(一般这样的操作应该是低风险,但是,因为一次性药瓶的原因,被定为中等风险),MEDIUM RISK.  中等风险配置出来的静脉注射袋IV BAG,美国药典797 规定,室温可以保存30个小时,冷藏2-8度可以保存9天,冷冻零下20度以下,可以保存45天。这里的规定,是从可能引进的微生物的几率的生长速度,来计算的。与药品本身的稳定性毫无关系的,纯粹是从无菌操作,控制引进微生物的风险的角度,来制定的指导原则。美国药房一般都没有冷冻(零下20度以下)的保存条件的,所以冰箱冷藏2-8度9天,是药房里面配置出来的IV BAG输液袋,最长的可以保存的时间。美国药典797规定,这样配置出来的药品,可以在2-8度冷藏保存9天,或者,厂家指定的保存期限 (哪个短,用哪个做为保存的期限)。厂家一般只做24小时的IN USE稳定性。所以,按照美国法律,就出现了很多抗体药物以及抗体药物偶联物的药品说明书和标签上的24小时后,失效的说法。 

 https://asp.pharmacyonesource.com/images/simplifi797/singledosevials.pdf


那我们进一步来探讨一下,抗体药物以及抗体药物偶联物的稳定性,被打开后(被针头戳进去一次后),在冰箱里面保存,稳定性如何呢?液体制剂的药品,除了药瓶里面可能的惰性气体被针头戳进后,破环了原装药品的保存条件外,我们可以很有把握的说,液体制剂的药品的稳定性,被针头戳进去一次后,药品的稳定性短期2-3周的保存,惰性气体,通常情况下,影响不应该太大。很多药品制剂里面也不一定有惰性气体封口的。


那么冻干粉的药品呢?特别是抗体药物偶联物,目前上市的,100%都是冻干粉针剂型的,比如,KADCYLA, ADCETRIS,MYLOTARG, BESPONSA。那么冻干粉稀释以后是,冷藏2-8度保存,是否稳定呢?很多职业医生和药剂师,从职业的角度出发,一定会说,拿出数据来,证明是稳定,还是不稳定?问题是,厂家把这样的数据,全部从FDA发表的材料里面,涂抹掉了。这样的数据,永远不会给病人,药剂师,或者医生看到。如果这样的数据有被公开,证明药品的稳定性,剩余的半瓶药品,如果是自己花钱支付的,一定不会被扔掉的?大的制药公司,会非常小心的,把这方面的稳定性的数据,全部都保密起来。


大的药厂,一定要向FDA提供,稀释后冷藏药品的稳定性的数据的, 不仅是冷藏的稳定性,还要提供加速条件下的稳定性数据给FDA,比如高温高湿度强光条件下的稳定性。如果FDA对药品的稳定性,没有100%的把握,绝对不会批准药品上市的。这是FDA审批药品,最基本的要求,“成药性”的要求。FDA有这样的数据,但是,一般的医生药剂师和病人,是无法看到这样的稳定性的数据的。 


那么抗体药物偶联物,从化学和生化学上面考虑,稀释后,是否稳定?我们这里指的“稳定”,只是指2-8度冰箱保存2-3周,就是半瓶药品,直到下一次使用的时间。理论上讲,化疗的药物与抗体结合是通过化学共价键,在没有酶存在的情况下,这样的共价键的连接,理论上,是很难被破坏的。做过药物研发的人员都应该清楚,如果一个药品,在溶液里面,2-8度保存,如果连最起码的2-3周的稳定性都没有,这样的产品,绝对不可能被开发成上市的药品?基本的稳定性都没有,实验数据怎么做?特别是早期的实验数据,早期一般没有冻干粉的剂型,都是用溶液来做体外和动物实验的。


下面提供一个FDA报批材料里-面,药厂没有涂抹掉的稳定性的数据,在血清蛋白磷酸盐水溶液做对照,这个抗体药物偶联物在人血浆里面,37度3周的时间里面,只有很少的药物,从和抗体的偶联物中,被释放出来,也就是说,保存在37度3周的时间,在血浆中,只有很少一部分抗体药物偶联物,不稳定。


Stability of brentuximab vedotin in plasma Brentuximab vedotin (0.33 mg/mL) was incubated with the control (phosphate-buffered saline containing 1% bovine serum albumin) or rat, monkey, or human plasma at 37°C for 3 weeks, and stability of brentuximab vedotin in plasma was investigated. As a result, the proportion (% of added amount) of MMAE released into the plasma was 0.147% in the control, 2.048% in rat plasma, 0.374% in monkey plasma, and 0.527% in human plasma, indicating that the stability of brentuximab vedotin in monkey and human plasma did not differ substantially from that observed in the control group. The applicant explained that the definite reason why the slight instability of brentuximab vedotin had been observed in rat plasma as compared with monkey and human plasma was unknown.


天价的抗体生物药,剩下半瓶能保存到下次再用吗?希望本文能帮助您,对这个问题的背景和科学知识以及法规方面的来龙去脉,能有一个全面系统的了解。


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