阿尔茨海默症新药阿杜那单抗ADUHELM™产品说明书中文翻译

2021-09-10

 

张宏兴博士

 

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2021年6月7日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布批准渤健（Biogen）公司研发的阿尔茨海默症新药阿杜那单抗（aducanumab，商品名Aduhelm）上市，阿杜那单抗是通过加速审批途径获得批准的，该途径可用于治疗严重或危及生命的疾病的药物，与现有治疗方法相比具有有意义的治疗优势。加速批准可以基于药物对替代终点的影响，该终点可以合理地预测对患者的临床益处，并需要进行批准后试验以验证药物提供预期的临床益处。阿杜那单抗代表了首个被批准用于阿尔茨海默病的治疗方法。这是自2003年以来首个获批用于阿尔茨海默氏症的新疗法，也是首个针对该疾病基本病理生理学的疗法。

阿尔茨海默症新药阿杜那单抗ADUHELM™产品说明书中文翻译。

处方信息要点

以下要点并不包括安全有效地使用ADUHELM™（阿杜那单抗）所需的所有信息。详细内容请参见ADUHELM完整处方信息。

ADUHELM™（aducanumab-avwa）注射液，静脉注射。

首次在美国的批准日期：2021年

__________________最近重大修订__________________

适应症和用法（1）              7/2021

__________________ 适应症和用法_________________

ADUHELM是一种淀粉样蛋白定向抗体，用于治疗阿尔茨海默症。轻度认知障碍或轻度痴呆期的患者（在临床试验中开展治疗的人群），可使用ADUHELM治疗。临床研究早期或后期阶段患者，尚未得到治疗的安全性或有效性数据。基于在ADUHELM治疗患者中观察到淀粉样斑块减少，该适应症被加速批准。对该适应症的持续批准可取决于验证性试验中对临床效益的验证。(1)

_______________剂量和给药______________

▪治疗开始时需要滴定(2.1)。

▪推荐的维持剂量为10mg/kg，静脉注射，每四周一次，每次约1小时(2.1)。

▪在开始治疗前，需在近期（一年内）进行脑磁共振成像（MRI）(2.2,5.1)。

▪在第7次和第12次注射前进行MRI。若观察到严重的ARIA-H，只有在临床评估和随访MRI显示影像学稳定

(即ARIA-H的大小或数量没有增加)后，方可继续谨慎治疗(2.2, 5.1)。

▪给药前需要在100mL的0.9%氯化钠注射液中进行稀释(2.4)。

▪通过0.2或0.22微米的过滤器静脉注射约1小时。 (2.5)

______________剂型和剂量______________

注射液：

▪170mg/1.7mL（100mg/mL）单剂量溶液(3)

▪300mg/3mL（100mg/mL）单剂量溶液(3)

___________________ 禁忌症____________________

无。(4)

_______________警告和注意事项_______________

▪ 淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)：建议在ADUHELM治疗的前8剂期间，特别是在滴定期间，提高对ARIA的临床警惕性。如果患者出现可能提示发生ARIA的症状，应进行临床评估，如有需要也可进行MRI检查。 (2.2, 5.1)

▪过敏反应：已有血管性水肿和荨麻疹发生。如果发生超敏反应，立即停止输注ADUHELM，并进行适当的治疗。(5.2)

____________________不良反应____________________

最常见的不良反应（至少比安慰剂发生率高10%）：ARIA水肿、头痛、ARIA-H微出血、ARIA-H表面铁沉积症和跌倒。(6.1)

若要报告疑似不良反应，请致电1833-435-9360或1-800-FDA-1088或访问官www.fda.gov/medwatch。

 

患者咨询信息和药物指南见17

修订日期：2021年7月

 

完整的处方信息：内容* 1   适应症和用法 2   剂量和给药 2.1 用药指导 2.2 淀粉样蛋白相关影像学异常的监测 2.3 错过剂量后恢复使用ADUHELM 2.4 稀释指导 2.5 给药指导 3   剂型和剂量 4   禁忌症 5   警告和注意事项 5.1 淀粉样蛋白相关的成像异常 5.2 过敏反应 6   不良反应 6.1 临床试验经验 6.2 免疫原性 8   在特定人群中使用

8.1 怀孕期        8.2 哺乳期        8.4 儿童患者的使用        8.5 老年患者的使用 11   描述 12   临床药理学 12.1 作用机制 12.2 药效学 12.3 药代动力学 13   非临床毒理学 13.1 致癌、突变、对生育    能力的损害 14   临床研究 16   如何供应、存储和处理 16.1 产品供应方式 16.2 储存和处理 17   患者咨询信息   *未列出从完整的处方信息中省略的章节或小节。

 

完整处方信息

 1，适应症和用法

ADUHELM被用于治疗阿尔茨海默症。轻度认知障碍或轻度痴呆期的患者（在临床试验中开展治疗的人群），可使用ADUHELM治疗。临床研究早期或后期阶段患者，尚未得到治疗的安全性或有效性数据。基于在ADUHELM治疗患者中观察到淀粉样斑块减少[见临床研究（14）]，该适应症被加速批准。对该适应症的持续批准可取决于验证性试验中对临床效益的验证。

 2，剂量和给药

2.1 用药指导

初始滴定后，ADUHELM的推荐剂量为10mg/kg（见表1）。ADUHELM静脉注射(IV)，每四周给药一次，每次约1小时，间隔至少21天。

表1：给药计划

静脉注射 （每4周1次）	ADUHELM剂量 （每次注射约1h）
输液1和2	1毫克/公斤
输液3和4	3毫克/公斤
输液5和6	6毫克/公斤
输液7及之后	10毫克/公斤

2.2 淀粉样蛋白相关影像学异常的监测

在开始治疗前，获得最近（一年内）的脑磁共振成像(MRI)。在第7次（首次10mg/kg）和第12次（第六次10mg/kg）注射前进行MRI。如果观察到10个或以上新发生的浅侧病变微出血或观察到>2个病灶区域（放射学严重ARIA-H），只有在临床评估和随访MRI显示放射学稳定（即ARIA-H的大小或数量没有增加）后方能继续谨慎治疗[见警告和注意事项（5.1）]。

2.3 错过剂量后恢复使用ADUHELM

如果错过注射剂量，请尽快恢复相同剂量的给药[参见剂量和给药（2.1)]。每4周给药一次，间隔至少21天。

2.4 稀释指导

▪使用无菌技术准备静脉注射稀释液。每小瓶仅为单剂量使用。丢弃任何未使用的部分。

▪根据患者的实际体重，计算所需的剂量、ADUHELM溶液的总量和所需的小瓶数。每支所含ADUHELM浓度为100mg/mL。全剂量可能需要多个小瓶。

▪为所需体积选择正确的小瓶（请参见剂型和剂量（3)]。

▪检查ADUHELM溶液是否为透明乳白色，无色到黄色。如果存在不透明的颗粒、变色或其他外来颗粒，则不要使用。

▪从小瓶上取下翻转盖。将注射器针通过橡胶塞的中心插入小瓶。

▪从小瓶中取出所需体积的ADUHELM，并将100mL的0.9%氯化钠注射液，USP加入到输液袋中

▪不要使用其他稀释剂制备ADUHELM稀释液。

▪轻轻倒置含有ADUHELM稀释溶液的输液袋，以至完全混合。

▪不要摇晃。

▪稀释后，建议立即使用。如果不立即给药，将稀释后的0.9%氯化钠注射液，USP在2°C至8°C(36°F至46°F)室温下冷藏3天，或在30°C(86°F)室温下冷藏12小时。

▪在注射前，ADUHELM稀释溶液到室温。

2.5 给药指导

▪给药前，肉眼观察ADUHELM稀释溶液是否有颗粒或变色。如果已变色，或看到不透明/外来颗粒，则不要使用。

▪通过含有无菌低蛋白结合、0.2或0.22微米过滤器，静脉注射ADUHELM稀释溶液约1小时。

▪在第一次观察到任何过敏反应的体征或症状时，立即停止输注[参见警告和注意事项（5.2）]。

 3，剂型和剂量

ADUHELM是一种透明到乳白色，无色到黄色的溶液，剂量为：

▪注射液：170mg/1.7mL（100mg/mL）单剂量

▪注射液：300mg/3mL（100mg/mL）单剂量

4，禁忌症

无。

 5，警告和注意事项

5.1 淀粉样蛋白相关的成像异常

ADUHELM可引起淀粉样相关成像异常-水肿(ARIA-E)，在MRI上可观察为脑水肿或沟积液；还可引起淀粉样相关成像异常沉积(ARIA-H)，包括微出血和表面铁沉积症。

在开始治疗前，需获得近期（一年内）的脑磁共振成像(MRI)（参见剂量和给药（2.2））。ADUHELM在任何治疗前患有局部表面铁沉积症、脑微出血10mL或以上和/或在治疗开始一年内脑出血大于1cm的患者中的安全性尚未确定。

在ADUHELM的临床研究中，ARIA的严重程度按放射学标准进行分类，如表2所示。

表2：ARIA MRI分类标准

 

ARIA类型	放射性严重程度
	轻度	中度	严重
ARIA-E	FLAIR高信号局限于一个部位的脑沟和/或皮质/皮质下白质<5 cm	FLAIR高信号为5至10cm，或大于1个测量部位，每个部位<10cm	FLAIR高信号测量>10cm，通常有显著的皮质下白质和/或脑沟。可能会观察到一个或多个分开的病灶部位。
ARIA-H 微出血	≤4处新微出血	5-9处新微出血	10处或更多新微出血
ARIA-H 表面铁沉积症	1个病灶区 表面铁沉积症	2个病灶区 表面铁沉积症	>2个病灶区 表面铁沉积症

在研究1和研究2中，接受计划剂量（ADUHELM 10mg/kg）的患者中有41%观察到ARIA(-E和/或-H)(454/1105人)，而使用安慰剂的患者中有10%观察到ARIA(-E和/或-H)（111/1087人）。

在接受10mg/kg治疗的患者中，有35%观察到ARIA-E，而接受安慰剂治疗的患者为3%。载脂蛋白Eε4(ApoEε4)携带者的ARIA-E发生率高于非ApoEε4携带者（分别为42%和20%）。尽管ARIA可以发生在任何时候，但大多数ARIA-Ex放射性事件发生在治疗早期（在前8个剂量内）。在接受计划剂量（ADUHELM 10mg/kg）的ARIA-E患者中，最大放射性严重程度为轻度患者30%，中度患者58%，严重患者13%。68%的ARIA-E患者在12周时出现缓解，91%在20周时出现缓解，检测后总体缓解率为98%。在所有接受ADUHELM 10mg/kg治疗的患者中，10%的患者有一次以上的ARIA-E发作。

在使用ADUHELM 10 mg/kg治疗的患者中，21%的患者观察到在发生ARIA-E的情况下同时发生了ARIA-H，而使用安慰剂患者此种情况发生率为1%。单独发生ARIA-H的情况（即患者发生ARIA-H，但没有发生ARIA-E）在ADUHELM和安慰剂之间没有出现不平衡。脑出血量大于1cm的情况在ADUHELM和安慰剂之间没有出现不平衡。

接受ADUHELM10mg/kg治疗的患者，24%出现ARIA(-E和/或-H)的临床症状，而服用安慰剂的患者为5%。接受ADUHELM10mg/kg治疗的ARIA患者最常见的症状是头痛（13%）。其他常见症状包括精神混乱、精神错乱、精神状态改变/方向障碍（5%）、头晕/眩晕（4%）、视觉障碍（2%）和恶心（2%）。接受ADUHELM10mg/kg治疗的患者中有0.3%的患者报告了与ARIA相关的严重症状。在观察期间，大多数患者（88%）的临床症状得到了缓解。建议在ADUHELM治疗的前8剂治疗期间，特别是在滴定期间，提高ARIA的临床警惕性，因为研究1和研究2中观察发现大多数ARIA临床症状发生在此期间。如果患者出现可能提示ARIA的症状，应进行临床评估，在必要情况下进行MRI检查。如果患者存在临床症状，且MRI观察到ARIA，应在继续治疗前仔细进行临床评估。

在第7次和第12次注射前进行MRI以评估是否有症状发生。对于有ARIA影像学表现的患者，建议提高临床警惕性。如果有临床需要，可考虑进行额外的MRIs。若观察到严重的ARIA-H，只有在临床评估和随访MRI显示影像学稳定(即ARIA-H的大小或数量没有增加)后，方可继续谨慎治疗。对于ARIA-E或轻度/中度ARIA-H，可继续谨慎治疗。如果暂停给药，可以相同的剂量，按照滴定时间恢复给药。在检测到放射性中度或重度ARIA后，没有关于继续使用ADUHELM的系统数据。在研究1和研究2中，放射学中度或重度ARIA-E和放射学中度ARIA-H需要临时暂停给药。在研究1和研究2中，放射学严重的ARIA-H需要永久停止给药。在有可能暂停给药时，应考虑达到和维持10mg/kg剂量的好处。

5.2 过敏反应

在研究1和研究2的安慰剂对照研究期间，有1例患者在ADUHELM输注时报告了血管性水肿和荨麻疹。在第一次观察到与过敏反应相一致的任何体征或症状后，立即停止输液，并开始适当的治疗。

 6，不良反应

以下不良反应在标签的其他地方描述：

▪淀粉样蛋白相关成像异常[参见警告和注意事项（5.1)]

▪过敏反应[参见警告和注意事项（5.2）]

6.1 临床试验经验

由于临床试验条件差异较大，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的不良反应发生率进行比较，这可能不能反映在临床实践中观察到的不良反应发生率。

我们已经对3078名接受了至少一剂药物治疗患者的安全性进行了评估。在两项针对阿尔茨海默症患者的安慰剂对照研究（研究1和2）中，共有1105名患者接受了ADUHELM 10mg/kg治疗[参见临床研究(14)]。在这1105名患者中，约52%为女性，76%为白人，10%为亚洲人，3%为西班牙裔或拉丁裔。研究开始时的平均年龄为70岁（范围从50岁到85岁）。

在研究1和2的安慰剂对照和长期延长期中，834例患者接受至少1剂量的ADUHELM10mg/kg，至少6个月，551例患者至少12个月，309例患者至少18个月。在安慰剂对照和长期延长期中，10mg/kg剂量组中有5%的患者（66/1386例）因不良反应退出研究。在安慰剂对照和长期延长期中，导致研究退出的最常见的不良反应是ARIA-H表面铁沉积症。表3显示了接受ADUHELM治疗的患者中至少有2%发生了不良反应，且发生频率比接受安慰剂治疗的患者至少高2%。

表3：在研究1和2中，使用ADUHELM 10mg/kg治疗患者中有2%报告发生不良反应

且发生频率比安慰剂至少高2%

 

不良反应	ADUHELM 10mg/kg N=1105 %	安慰剂 N=1087 %
ARIA-E	35	3
头痛a	21	16
ARIA-H微出血	19	7
ARIA-H表面铁沉积症	15	2
跌倒	15	12
腹泻	9	7
困惑/精神错乱/精神状态改变/定向障碍c	8	4

a头痛包括不良反应相关术语：头痛、头部不适、偏头痛、先兆偏头痛和枕部神经痛。

b腹泻包括不良反应相关术语：腹泻和感染性腹泻。

c困惑/精神错乱/精神状态改变/定向障碍包括不良反应相关术语：困惑状态、精神错乱、意识状态改变、定向障碍、意识水平下降、注意力障碍、精神障碍、精神状态改变、术后精神混乱和嗜睡。

6.2 免疫原性

与所有治疗蛋白一样，具有潜在的免疫原性。抗体形成检测高度依赖于该检测方法的敏感性和特异性。此外，在分析中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性发生率可能受到几个因素的影响，包括分析方法、样本处理、样本收集时间、联合用药和潜在疾病。由于这些原因，将以下研究中的抗体发生率与其他研究或其他阿杜那单抗产品中的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

ADUHELM的免疫原性已通过检测结合的抗aducanumab-avwa抗体的体外试验进行评估。

在研究1和研究2的安慰剂对照和长期延长期长达41个月的治疗中，接受ADUHELM治疗的患者中，有高达0.6%（15/2689）的患者每月出现抗aducanumab-avwa抗体。

基于抗aducanumab-avwa抗体检测呈阳性的患者数量有限，没有观察到抗aducanumab-avwa抗体中和活性对暴露或疗效的潜在影响；然而，由于现有数据有限，无法对药代动力学、安全性或有效性的影响作出明确结论。中和抗aducanumab-avwa抗体尚未进行定量评估。

原版说明书中，没有第7条。 

 8，在特定人群中使用

8.1 怀孕期

风险总结

目前还没有关于孕妇使用ADUHELM的充分数据来评估重大先天缺陷、流产或其他与孕产妇或胎儿不良结局相关的药物风险。在美国一般人群中，临床公认的妊娠中出现重大先天缺陷和流产的风险分别估计为2-4%和15-20%。特定人群的重大先天缺陷和流产的风险尚不清楚。

数据

动物类的数据

在胚胎发育期间给雌性大鼠静脉注射aducanumab-avwa（0、100、300或1000mg/kg/周），对胚胎胎儿发育无不良影响。

在整个妊娠和哺乳期给雌性大鼠静脉注射aducanumab-avwa (0、100、300或1000mg/kg/周)，对产前或产后发育无不良影响。这些数据与人类的相关性有限，因为大鼠中并不存在聚集的淀粉样蛋白，即aducanumab-avwa药理靶点。

8.2 哺乳期

风险总结

目前还没有关于母乳中存在aducanumab-avwa对母乳喂养婴儿的影响或对母乳产生的影响的数据。应在考虑母亲对ADUHELM的临床需求同时，考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及ADUHELM或母亲状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

8.4 儿童患者的使用

对儿童患者的安全性和有效性尚未确定。

8.5 老年患者的使用

在研究1和2中，患者的年龄为50-85岁，平均年龄为70岁；79%为65岁及以上，32%为75岁及以上。这些年龄组之间的不良反应发生率没有显著差异，65岁及以上的患者与年轻患者相比也不存在额外的安全性问题。

原版说明书中没有第9，10条。

 11 描述

Aducanumab-avwa是一种重组人免疫球蛋白1(IgG1)单克隆抗体，针对聚集的可溶性和不溶性淀粉样蛋白β，并在中国仓鼠卵巢细胞系中表达。Aducanumab-avwa的分子量约为146kDa。

ADUHELM (aducanumab-avwa)注射液是一种无防腐剂、无菌、透明至乳白色、无色至黄色静脉输液溶液，稀释后以单剂量提供，浓度为170 mg/1.7mL（100 mg/mL）或300 mg/3 mL（100 mg/mL）。

每mL溶液含有100mgaducanumab-avwa、L-精氨酸盐酸盐（31.60毫克）、L-组氨酸（0.60毫克）、L-组氨酸盐酸盐一水合物（3.39毫克）、L-甲硫氨酸（1.49毫克）、聚山梨酸盐80（0.50毫克）和pH值约为5.5的注射用水。

 12，临床药理学

12.1 作用机制

aducanumab-avwa是一种人类免疫球蛋白1(IgG1)单克隆抗体，针对聚集的可溶性和不溶性形式的淀粉样蛋白β。大脑中淀粉样斑块的积累是阿尔茨海默症的一个典型的病理生理特征。正如研究1、2和3中的评估所述，ADUHELM可减少淀粉样蛋白斑块[见临床研究（14）]。

12.2 药效学

ADUHELM对β淀粉样蛋白的病理学影响

在研究1、2和3中，与安慰剂相比，ADUHELM使β淀粉样蛋白斑块减少[见剂量和给药（2.1)和临床研究(14）]。

使用PET成像评估ADUHELM对大脑β淀粉样斑块水平的影响(18F-florbetapir示踪剂)。使用标准吸收值比(SUVR)方法量化PET信号，以估计阿尔茨海默症病理学（额叶、顶叶、侧颞叶、感觉运动、前后扣带皮质）广泛影响的大脑区域复合物中β淀粉样斑块水平，与预期不会发生这种病理变化的大脑区域（小脑）进行比较。SUVR也在百分位数上表达。

研究1和研究2的亚研究显示，与安慰剂相比，ADUHELM在低剂量和高剂量水平以及第26周和第78周(p<0.0001)均降低了大脑中的β淀粉样斑块水平。减少的幅度与时间和剂量有关。在研究1和研究2的长期延长期中，在最初随机分为第132周的患者中，脑β淀粉样蛋白斑块水平持续下降。

在研究3中，ADUHELM在第26周降低了大脑中β淀粉样蛋白斑块水平，与安慰剂相比，3mg/kg、6mg/kg和10mg/kg的治疗组中产生了统计学显著的剂量和时间依赖性降低。在研究3中安慰剂对照期间使用ADUHELM的患者，第222周大脑中β淀粉样斑块水平继续以时间和剂量依赖的方式下降。

ADUHELM对Tau蛋白病理生理学的影响

在研究1和研究2中，ADUHELM降低了tau蛋白的病理生理学 (脑脊液p-Tau和TauPET)和神经退行性变(脑脊液t-Tau)标志物[见临床研究（14）]。在研究1和研究2中进行的亚研究中，ADUHELM降低了p-Tau的脑脊液水平。在研究1第78周时，与安慰剂相比，调整后的CSF p-Tau水平相对于基线的平均变化有利于ADUHELM低（p<0.01）和高（p<0.001）剂量组。研究2的结果在数值上有利于ADUHELM，但无统计学意义。

在研究1和研究2中进行的亚研究中，ADUHELM降低了t-Tau的脑脊液水平。在研究1第78周时，与安慰剂相比，调整后的CSFt-Tau水平相对于基线的平均变化有利于ADUHELM低（p<0.05）和高（p<0.01）剂量组。研究2的结果在数值上有利于ADUHELM，但无统计学意义。

研究1和研究2均进行了亚研究，使用PET成像（18F-MK6240示踪剂）评估ADUHELM对由tau蛋白组成的神经原纤维缠结的影响。使用SUVR方法对PET信号进行量化，以估计研究人群中预期受阿尔茨海默症病理学影响的大脑区域（内侧颞叶、颞叶、额叶、扣带回、顶叶和枕叶皮质）中的tau水平，与预期不受此类病理学影响的大脑区域（小脑）进行比较。来自这些亚研究的数据是合并，收集亚研究的数据，包括37名纵向随访患者。与安慰剂相比，随访时tau PET SUVR相对于基线的调整平均变化有利于ADUHELM在内侧颞区（p<0.001）、颞区（p<0.05）和额叶（p<0.05）脑区的高剂量。扣带回、顶叶或枕叶皮质的差异无统计学意义。

暴露-反应关系

研究1和2基于模型的暴露反应分析表明，较高的ADUHELM暴露与CDR-SB、ADAS-Cog13和ADCS-ADL-MCI临床上更大程度的下降有关。此外，在研究1和2中，更高的ADUHELM暴露与β淀粉样斑块的更多减少相关。还观察到β淀粉样斑块的减少与CDR-SB临床下降之间存在关联

12.3 药代动力学

通过对2961名阿尔茨海默症患者单次或多次服用ADUHELM的浓度数据进行群体PK分析，对ADUHELM的药代动力学（PK）进行了表征。

每4周重复给药一次， ADUHELM在第16周达到稳态浓度，系统累计达到1.7倍。ADUHELM的峰值浓度（Cmax）、谷浓度（Cmin）和稳态时血浆浓度-时间曲线下面积（AUCss）的增加量与1至10mg/kg的剂量增加成比例。

分布

稳态下分布体积的平均值（95%CI）为9.63L（9.48，9.79）。

清除

ADUHELM有望通过与内源性IgG相同的分解代谢途径降解为小肽和氨基酸。ADUHELM清除率（95%CI）为0.0159（0.0156,0.0161）L/小时。终末半衰期为24.8（14.8、37.9）天。

特定人群

发现体重、年龄、性别和种族会影响ADUHELM暴露。然而，这些协变量均未被发现具有临床意义。

患有肾或肝损害的患者

没有研究评估ADUHELM在肾或肝损害患者中的药代动力学。预计ADUHELM不会被肝酶进行肾脏消除或代谢。

 13 非临床毒理学

13.1 致癌、突变、对生育能力的损害

致癌

致癌性研究尚未进行。

突变

基因毒性研究尚未进行。

对生育能力的损害

对雄性和雌性大鼠在交配前和交配期间静脉注射aducanumab-avwa（0，100，300或1000 mg/kg/周），雌性大鼠继续注射至妊娠第7天，不会对生育能力或生殖性能产生不良影响。

这些数据与人类的相关性是有限的，因为大鼠中不存在聚集的淀粉样蛋白，即aducanumab-avwa的药理靶点。

 14,临床研究

采用两项双盲、随机、安慰剂对照、平行组研究(研究1：NCT 02484547和研究2：NCT0272477800)评估ADUHELM对阿尔茨海默症患者的疗效（证实存在淀粉样病变和轻度认知障碍或轻度痴呆期的患者，与3期和4期阿尔茨海默症状相一致，分层包括80%的3期患者和20%的4期患者）。一项双盲、随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围研究(研究3：NCT01677572)也支持ADUHELM对阿尔茨海默症患者的疗效（证实存在淀粉样蛋白病变和前驱症状或轻度痴呆患者，与3期和4期阿尔茨海默症状一致，入组分层为43%的3期患者和57%的4期患者），随后进入可选择的、剂量盲的、长期延长期阶段。

在研究1和研究2中，患者每四周随机接受ADUHELM低剂量(ApoEε4携带者和非携带者分别为3或6mg/kg)、ADUHELM高剂量(10mg/kg)或安慰剂治疗，连续治疗18个月，随后进入可选择的、剂量盲的、长期延长期。两项研究都包括长达6个月的初始滴定期，以达到最大目标剂量。在研究开始时，ApoEε4携带者最初在高剂量组中最高滴定为6mg/kg，后来调整为10mg/kg。

在研究1和研究2中，入组患者的临床痴呆评分(CDR)整体评分为0.5，神经心理状态评定量表(RBANS)延迟记忆指数评分为≤85，简易精神状态检查(MMSE)评分为24-30。在研究3中，患者的整体CDR评分为0.5或1.0，MMSE评分为20-30。接受或不接受阿尔茨海默病联合治疗（胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂美金刚）的患者均可入组。

研究1和研究2在计划完成前即被终止。研究终点根据预先设定的统计分析计划进行分析。

研究 1

在研究1中，1638名患者被随机分为1：1：1接受ADUHELM低剂量、ADUHELM高剂量或安慰剂治疗。基线患者的平均年龄为71岁，年龄范围为50-85岁。

488例患者的亚组被纳入淀粉样蛋白PET亚研究，其中302例在第78周进行了评估。淀  粉样蛋白PET和CSF生物标志物亚研究的结果如图1和表4所示。

图1：研究1中大脑β淀粉样斑块的减少

（与基线相比，β淀粉样PET复合物、SUVR和Centiloids的变化）

表4：研究1中ADUHELM的生物标志物结果

 

第78周的生物标志物终点1	ADUHELM 高剂量	安慰剂
β-淀粉样蛋白PET SUVR	N=170	N=159
平均基线	1.383	1.375
基线改变量 与安慰剂之间的差异	-0.264 -0.278，p<0.0001	0.014
β-淀粉样蛋白PET Centiloid	N=170	N=159
平均基线	85.3	83.5
基线改变量（%） 与安慰剂之间的差异	-60.8（-71%） -64.2，p<0.0001	3.4
CSF p-Tau (pg/mL)	N=17	N=28
平均基线	100.11	72.55
基线改变量 与安慰剂之间的差异	-22.93 -22.44，p=0.0005	-0.49
CSF t-Tau (pg/mL)	N=17	N=28
平均基线	686.65	484.00
基线改变量 与安慰剂之间的差异	-112.44 -112.05，p=0.0088	-0.39

1多重比较的P值未进行统计学控制。

主要疗效终点是第78周CDR-SB与基线相比的变化。在研究1中，与安慰剂相比，ADUHELM高剂量治疗使临床下降减少，CDR-SB与基线相比的变化具有统计学显著的治疗效果(-0.39[-0.0120]，p=0.0120)，见图2和表5。治疗效果的评估在所有预先设定亚组均支持ADUHELM。

图2：主要疗效终点线图（研究1中CDR-SB的基线变化量）

次要疗效终点包括第78周MMSE评分与基线相比的变化，第78周阿尔茨海默症评估量表——认知子量表（13项）(ADAS-Cog13)与基线相比的变化，以及第78周阿尔茨海默症协作研究项目——日常生活活动（轻度认知障碍）(ADCS-ADL-MCI)评分与基线相比的变化。在研究1中，ADUHELM高剂量组在所有次要疗效终点上观察到与安慰剂有统计学意义的差异。治疗效果的评估在所有预先设定亚组的次要疗效终点均支持ADUHELM。神经精神症状问卷——10项(NPI-10)是评估疗效的唯一第三终点。与安慰剂组相比高剂量组的治疗结果见表5。

ADUHELM低剂量组与安慰剂组的差异在数值上有利于ADUHELM，但无统计学意义。

表5：研究1中ADUHELM的临床结果

 

第78周的临床终点	ADUHELM高剂量	安慰剂 (N=548)
CDR-SB
平均基线	2.51	2.47
基线变化量 与安慰剂的差异（%）	1.35 -0.39  (-22%) p=0.0120	1.74
MMSE
平均基线	26.3	26.4
基线变化量 与安慰剂的差异（%）	-2.7 0.6  (-18%) p=0.0493	-3.3
ADAS-Cog 13
平均基线	22.246	21.867
基线变化量 与安慰剂的差异（%）	3.763 -1.400 (-27%) p=0.0097	5.162
ADCS-ADL-MCI
平均基线	42.5	42.6
基线变化量 与安慰剂的差异（%）	-2.5 1.7 (-40%) p=0.0006	-4.3
NPI-101
平均基线	4.5	4.3
基线变化量 与安慰剂的差异（%）	0.2 -1.3 (-87%) p=0.0215	1.5

¹多重比较的P值未进行统计学控制

研究2

在研究2中，1647名患者被随机分为1：1：1接受ADUHELM低剂量、ADUHELM高剂量或安慰剂治疗。基线患者的平均年龄为71岁，年龄范围为50-85岁。

585例患者的一个亚组被纳入淀粉样蛋白PET亚组，其中374例患者在第78周进行了评估。淀粉样蛋白PET和CSF生物标志物亚研究的结果如图3和表6所示。

图3：研究2中大脑β淀粉样斑块的减少

（与基线相比，β淀粉样PET复合物、SUVR和Centiloids的变化）

表6：研究2中ADUHELM的生物标志物结果

 

第78周的生物标志物终点1	ADUHELM 高剂量	安慰剂
β-淀粉样蛋白PET SUVR	N=183	N=204
平均基线	1.407	1.376
基线改变量 与安慰剂之间的差异	-0.235 -0.232，p<0.0001	-0.003
β-淀粉样蛋白PET Centiloid	N=183	N=204
平均基线	90.8	83.8
基线改变量（%） 与安慰剂之间的差异	-54.0（-59%） -53.5，p<0.0001	-0.5
CSF p-Tau (pg/mL)	N=18	N=15
平均基线	121.81	94.53
基线改变量 与安慰剂之间的差异	-13.19 -10.95，p=0.3019	-2.24
CSF t-Tau (pg/mL)	N=16	N=14
平均基线	618.50	592.57
基线改变量 与安慰剂之间的差异	-102.51 -69.25，p=0.3098	-33.26

1多重比较的P值未进行统计学控制

在主要疗效终点上，ADUHELM治疗患者和安慰剂治疗患者在主要疗效终点上无统计学意义差异，78周时CDR-SB评分与基线相比无差异。

研究3

在研究3中，197名患者随机接受固定剂量的ADUHELM 1mg/kg（n=31）、3mg/kg（n=32）、6mg/kg（n=30）、10mg/kg（n=32）、44周内将ADUHELM滴定至10mg/kg（n=23）或安慰剂治疗持续12个月（n=48）。基线患者的平均年龄为73岁，年龄范围为51-91岁。淀粉样蛋白PET亚研究结果如图4和表7所示。

图4：研究3中脑β-淀粉样蛋白斑块的减少

（与基线相比，β淀粉样PET复合物、SUVR和Centiloids的变化）

表7：研究3中ADUHELM的生物标志物结果

第54周的生物标志物终点1	ADUHELM 10mg/kg	安慰剂
β-淀粉样蛋白PET SUVR	N=28	N=42
平均基线	1.432	1.441
基线改变量 与安慰剂之间的差异	-0.263 -0.277，p<0.0001	0.014
β-淀粉样蛋白PET Centiloid	N=28	N=42
平均基线	94.5	96.5
基线改变量（%） 与安慰剂之间的差异	-58.0（-61%） -61.1，p<0.0001	3.1

1多重比较的P值未进行统计学控制

研究3中为探索性临床评估。临床评估结果与研究1的结果方向一致，10mg/kg固定剂量组的CDR-SB和MMSE评分与基线的变化小于安慰剂组（CDR-SB：-1.26,95%CI[-2.356，-0.163]；MMSE：1.9,95%CI[0.06,3.75]）。

16,如何供应、存储和处理

16.1 产品供应方式

ADUHELM (aducanumab-avwa)注射液是一种不含防腐剂，无菌，透明到乳白色，无色到黄色的溶液。1支/箱，如下：

170mg/1.7mL（100mg/mL）单剂量（带红色翻盖）-NDC 64406-101-01

300mg/3mL（100mg/mL）单剂量（带蓝色翻盖）-NDC 64406-102-02

16.2 存储和处理

未打开小瓶

储存在原纸箱中，以防光线照射。

储存在2°C至8°C(36°F至46°F)的冰箱中。

不要冷冻或摇晃。

如果没有制冷设备，可在未开封状态将其储存在原纸箱中，在25°C(77°F)的室温下放置最多3天，避免光线照射。

稀释前，如有必要，可将未开封的ADUHELM小瓶从冰箱中取出，并在必要时将其放回冰箱。若室温高达25°C（77°F），未放置于冰箱（采取避光措施）的时间不应超过24小时。

17,患者的咨询信息

建议患者和/或护理人员阅读FDA批准的患者标识（用药指南）。

淀粉样蛋白相关影像异常

告知患者ADUHELM可能导致淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）。ARIA最常见的表现为大脑区域暂时性肿胀，通常会随着时间推移而消失。有些人的大脑表面也可能发生小的出血点。告知患者，大多数大脑区域肿胀的人没有出现症状，然而有些人可能会出现头痛、精神意识混乱、头晕、视力改变或恶心等症状。指导患者通知他们的医疗保健提供者症状。通知患者，其医疗保健提供者将进行MRI扫描，以监测ARIA[参见警告和注意事项(5.1)].

过敏反应：

告知患者ADUHELM可能引起过敏反应，包括血管性水肿和荨麻疹。如果发生过敏反应，请联系他们的医疗保健提供者[参见警告和注意事项（5.2）]。

 生产厂商：

Biogen Inc.

Cambridge, MA 02142 US License #1697

ADUHELM是百健的商标.

© 2021 Biogen and Eisai

患者用药指南：

用药指南 ADUHELM™ (AD-yew-helm) (aducanumab-avwa) 静脉注射剂

我应该了解有关ADUHELM最重要的信息是什么？ ADUHELM可导致严重副作用，包括： 淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）。ARIA是一种常见的副作用，通常不会产生任何症状，但可能会很严重。它最常见的表现是大脑区域暂时性肿胀，肿胀通常会随时间推移而消失。有些人大脑内部或大脑表面可能会出现小的出血点并伴随肿胀。大多数大脑区域肿胀患者不会产生相应症状，但也可能会发生如下症状： ▪头痛                           ▪精神混乱 ▪眩晕                           ▪视力变化 ▪恶心   您的医疗保健提供者将在ADUHELM治疗前和治疗期间对您进行磁共振成像(MRI)扫描，以检查是否出现ARIA。 如果您有上述任何症状，请立即致电您的医疗保健提供者或到最近的医院急诊室就诊。

ADUHELM是什么？ ADUHELM是一种用来治疗阿尔茨海默症的处方药。 目前尚不清楚ADUHELM对儿童是否安全有效。

在接受ADUHELM治疗之前，告诉您的医疗保健提供者您所有的医疗状况，包括： ▪您已怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚ADUHELM是否会对您未出生的婴儿产生影响。如果您在接受药物治疗期间怀孕了，请告诉您的医疗保健提供者。 ▪您是母乳喂养或计划母乳喂养。目前尚不清楚aducanumab-avwa（ADUHELM的有效成分）是否会进入您的母乳。若您正在接受药物治疗，咨询您的医疗保健提供者喂养孩子的最佳方式。   告诉您的医疗保健提供者您正在服用的所有药物，包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。

我该如何进行ADUHELM治疗呢？ ▪ADUHELM是通过放置在手臂静脉（静脉注射）中的针头给药的。 ▪ADUHELM每四周使用一次，每次注射持续约1小时。

ADUHELM可能产生的副作用是什么？ ADUHELM可能会造成严重的副作用，包括： ▪参见上述“我应该了解有关ADUHELM最重要的信息是什么？” ▪严重的过敏反应。在注射过程中，面部、嘴唇、嘴、舌头都可能发生肿胀或荨麻疹。如果您在注射期间或注射后有任何严重过敏反应的症状，请告诉您的医疗保健提供者。 ADUHELM最常见的副作用包括： ▪大脑区域肿胀，大脑内部或大脑表面有小的出血点(ARIA) ▪头痛 ▪跌倒 您可以打电话给您的医生，寻求关于副作用的医疗建议。也可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用

ADUHELM安全有效使用的一般信息

药物有时可能会用于本药物指南中未列出的其他目的。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问更多关于为卫生专业人员编写的ADUHELM信息。有关更多信息，请访问www.aduhelm.com或拨打电话1-833-425-9360。

ADUHELM的成分是什么？ 活性成分：aducanumab-avwa 非活性成分：L-精氨酸盐酸盐、L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、L-蛋氨酸、聚山梨酯80和注射用水 生产厂商：Biogen Inc., Cambridge, MA 02142, U.S. License #1697 ADUHELM是百健的商标     ©2021 Biogen and  Eisai

药物指南已获得FDA批准                           批准日期：2021年6月              

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