汇总本平台最近收到的关于参比制剂的问题，在此统一答复。 

1，美国药品标签上写的公司名字是生产商？还是持证商？

答案：标签上面的公司名字，最常见的可能是持证商(包括关联公司），也可能是生产商，还可能既不是生产商，也不是持证商。 

因为国内一次性进口批件上面要求填写生产商和持证商，企业自然最关心的是从美国药品标签上面，如何才能找到哪个是生产商，哪个是持证商？ 

首先，我们来复习一下美国关于药品标签信息的药品法。 《美国联邦法规》（Code of Federal Regulations，简称CFR）是美国联邦政府执行机构和部门在”联邦公报”（Federal Register，简称FR）中发表与公布的一般性和永久性规则的集成，CFR包含美国所有行政法规。《美国联邦法规》按照法律规范所涉及的领域和调整对象，分为50个主题Title，其中Title 21-Food and Drugs 第21个主题是食物和药品，Part 201 - LABELING 第201部分是药品标签，Section 201.1 - Drugs; name and place of business of manufacturer, packer, or distributor. 第201部分下面第一节是药品生产商，包装商或者经销商的名字和地址。 

Manufacturer Information Under § 201.1, labeling must include the name and place of business of the manufacturer, packer, or distributor.  翻译为，药品标签上，必须包括生产商，或者，包装商，或者经销商的公司名字和地址。注意这里的法律用词是“或者”，就是3者选其一。所以你看到的美国药品标签上面的公司的名字，可能是生产商，或者，包装商，或者经销商。 

下面我们举个例子来看看，FERAHEME，这个产品持证商是 COVIS PHARMA GMBH （见下面橙皮书的截图），生产商是 Baxter Pharmaceutical Solutions 或者 Patheon Manufacturing Services LLC （见下面Dailymed的截图）。但是，包装盒子的标签上面写的 AMAG Pharmaceuticals, Inc. Waltham, MA 02451。AMAG既不是持证商，也不是生产商。 

我们很多企业和监管的老师，从盒子上面没有找到生产商，也没有找到持证商，经常会感到困惑，不能理解，或者，因此拒绝批准给企业一次性进口。因为进口的是境外的产品，我们要持开放的心态，去学习境外的药品法规，而不是按照国内的思路，观念，或者标准，去硬性要求国外的产品来符合中国的药品法规。  

2，美国药品标签上Manufactured By 后面的是生产商吗？ 

答案：化药是，生物药不一定。

美国药品法规 § 201.1条，明确规定了生产商的定义，这个倒是和中国的一样，就是制剂生产商，包括制剂过程中的每个环节。列在Manufactured By后面的公司是生产商。见下面ORGOVYX的标签上的生产商是列在Manufactured By后面的公司BUSHU。 

 

Under § 201.1，(b) As used in this section, and for purposes of section 502 (a) and (b)(1) of the act, the manufacturer of a drug product is the person who performs all of the following operations that are required to produce the product: (1) Mixing, (2) granulating, (3) milling, (4) molding, (5) lyophilizing, (6) tableting, (7) encapsulating, (8) coating, (9) sterilizing, and (10) filling sterile, aerosol, or gaseous drugs into dispensing containers.

美国药品法规 § 201.1条，只适用于化学药品，不适用于生物制品，比如下面2个生物制品，列在Manufactured By后面的公司，明显不是生产商。生物药KEYTRUDA 在Manufactured By后面的公司不是生产商，在At 后面才是生产商。 

 

生物药品ENHERTU 列在Manufactured By后面的公司，是美国新泽西州Daiichi Sankyo，事实上 Daiichi Sankyo在美国根本就没有GMP的车间（见 Daiichi Sankyo在美国FDA 注册的GMP 车间地址 ）。可见生物药品标签上面， Manufactured By后面的公司，经常不是真正的生产商。

3，美国药品标签上MADE IN 或者PRODUCT OF 后面的国家是生产商的国家吗？ 答案：有的是，有的不是，这里是指原料药的生产国家。

国内对于美国药品标签上面制造国家的理解，有一个常见的错误，比如，药品瓶子上面写MADE IN 德国（德国制造），国内很多药企和监管老师，包括海关部门，就假定药品的生产商是德国，直接从德国去找生产商是哪个？这是非常常见的一个错误。 

美国的药品法规中，没有专门来限定药品标签上面的MADE IN 或者PRODUCT OF后面的国家。这方面的法规，就要参考一般商品定义制造国的方法和法规。美国联邦贸易委员会FTC，规定一个产品标签上写“MADE IN 美国 ” 的标准是，必须全部，或者几乎全部都是美国生产的，就是说，原料，配件，全部都是美国生产的。 比如，生产一件衣服，想标上MADE IN 美国，制衣的布也必须是美国生产的。这样的生产国的标签，不需要批准的，企业自己负责决定生产国是哪里。  

For a product to be called Made in USA, or claimed to be of domestic origin without qualifications or limits on the claim, the product must be "all or virtually all" made in the U.S.    All or virtually all" means that all significant parts and processing that go into the product must be of U.S. origin. That is, the product should contain no — or negligible — foreign content.

https://www.ftc.gov/tips-advice/business-center/guidance/complying-made-usa-standard

用上面的逻辑推理到药品上面，美国药品上面MADE IN 或者PRODUCT OF后面的国家，是指药品原料API的生产国家，而不是制剂的生产国家。下图NEXIUM 的例子，Mfd by 后面是制剂生产商，瑞士的AstraZeneca AB。然而，MADE IN后面是法国。 而NEXIUM这个药品的原料是法国生产的， 原料生产商为，Minakem Dunkerque Production， 224 Avenue de la Dordogne， Zone d'entreprises du Nord Gracht， Dunkerque 59640， France。 

下图RENVELA的例子，制剂生产商是Manufactured by后面的公司，是爱尔兰的，Genzyme Ireland Ltd， 地址是Old Kilmeadon Road，Waterford， Ireland。  Origin UK， 原料生产商是英国的Genzyme Ltd 公司， 地址是 37 Hollands Road， Haverhill， Suffolk CB9 8PU， United Kingdom。

 

4，美国药品标签上面，如何标出经销商，和 包装商？ 

答案：Distributed by ____; Manufactured for ______;  Packed by _____; Packaged by _____;

美国药品法规 § 201.1条中有描述如果列出经销商和包装商。  

(5) If the distributor is named on the label, the name shall be qualified by one of the following phrases: "Manufactured for ______", "Distributed by ______", "Manufactured by ______ for ______", "Manufactured for _____by _____", "Distributor: ______", "Marketed by ______". The qualifying phrases may be abbreviated.

(6) If the packer is identified on the label, the name shall be qualified by the phrase "Packed by ______" or "Packaged by ______". The qualifying phrases may be abbreviated.

包装商不太适用于参比制剂类的药品。经销商其实在美国药品标签上面都有体现的，因为经销商负责非常重要的工作，包括，物流配送，市场开发，品牌营销，等。

5，最近国内药品一次性进口的最新动向。 

5.1. 2021年7月，海关要求按照3%进口的抗癌类药品参比制剂，进口企业没有药品注册证书的，都必须补交到13%的增值税。海关解读，参比制剂不是病人用药，不属于减免增值税的范围，过去几年按照3%增值税进口的所有抗癌药参比制剂，凡是没有药品注册证书，都必须补交海关增值税。

5.2. 上海市于2021年7月推出生物医药研发用物品进口试点方案。根据“创新体制机制，守牢风险底线，提升便利水平”的原则，建立生物医药企业（研发机构）进口研发用品“白名单”制度，实现“白名单”物品进口不需要办理《进口药品通关单》。https://mp.weixin.qq.com/s/P1QFVAkCYh69QbnmgKy0dQ

目前国内很多企业和研发单位，因为不具有相应的资质，无法从国外进口高端试剂（例如，生物制品抗体药品），医疗器械（研发用），严重的影响了国内企业创新的能力。 希望上海市进口研发用品“白名单”制度试行，能首开先河，帮助研发企业解决燃眉之急。

5.3. 买不到参比制剂怎么办？ 

参比制剂停产撤市是很常见的，我们来看看美国FDA是如何管理买不到参比制剂的？ 企业直接通过公民请愿，或者，受控通信， 向FDA 要求指定新的参比制剂，2个月，FDA就指定新的参比制剂（见下图的实例）。

国内在监管买不到参比制剂方面，虽然也有比制剂遴选与确定程序，但是， 比FDA还是有一些差距的。很多药企，目前还是有很多项目，因为买不到参比制剂，而不能开展。

5.4. 参比制剂批件审批趋严，时间趋长。 

最近几个月，国内几个省参比制剂一次性进口批件的审批，时间明显延迟。还有个别省，要求企业提供生产商的证明材料，对于无法提供生产商证明材料的项目，有的省干脆拒绝发批件。 

境外药品参比制剂生产商，有些产品，是查不到生产商的信息的。遇到这种情况，企业写个情况说明，就应该可以了。 美国FDA监管也是这样的，遇到特殊情况，直接沟通，协商，总会给你指条路的。 证明参比制剂生产商，也不是什么科学的问题，在这个问题上面钻牛角尖，就是浪费资源，意义不大。

另外，参比制剂进口，如果进口错了，谁来承担责任？ 审批老师负责吗？ 海关负责吗？ 其实最后CDE不给批准新药证书，承担责任的还是药企本身。因此，只要药企写一个保证，自己负责，监管方面，就应该为药企进口参比制剂开绿灯。   

创新研发，代表最先进的生产力。 当下，各国面临各种新的疾病和疫情下，医药行业的创新研发，有的时候，可能会关系到一个民族的生死存亡。西方国家都有强大的税收鼓励和刺激研发投入的政策。国内企业进口研发用的试剂，监管部门应该学习上海市的管理思维，“创新体制机制，守牢风险底线，提升便利水平”，为企业开绿灯，提供便利。国内参比制剂一次性进口的程序，从无到有，几年来慢慢改进，期待更大的改进！ 

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