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美国参比制剂频繁更换生产商?中国法规如何来应对?
作者:管理员    发布于:2020-03-08 16:13:53    文字:【】【】【
摘要:最近很多药企反馈,在研的仿制药项目,已经从美国采购了2个批号的参比制剂,等要采购第三个批号了,生产商突然就改变了。药企研发人员极其焦急,本平台在2周内接到3个请求,请求帮忙寻找没有改变以前的老的生产商的参比制剂。下面是3个例子。因为是在新旧生产商交替的过渡期内,其中2个产品,我们也帮忙企业成功的找到了他们所需要的生产商的参比制剂。

最近很多药企反馈,在研的仿制药项目,已经从美国采购了2个批号的参比制剂,等要采购第三个批号了,生产商突然就改变了。药企研发人员极其焦急,本平台在2周内接到3个请求,请求帮忙寻找没有改变以前的老的生产商的参比制剂。下面是3个例子。因为是在新旧生产商交替的过渡期内,其中2个产品,我们也帮忙企业成功的找到了他们所需要的生产商的参比制剂。


但是,反思中国法规对美国采购的参比制剂要求限定某个生产商,实在是很小的一个问题,仔细想来,有“蚁穴溃堤”的后怕。一个仿制药项目,投入大量的资金人力时间,最后因为参比制剂更换生产商,而导致仿制药项目被拒绝批准或者延迟批准,药企的损失是以千万元或者上亿元来计算的? 造成这样的损失,来源于中国参比制剂法规的不合理法规都是人为制定的。人为制定的法规,不是来促进中国仿制药的发展,反而限制了中国仿制药的发展?值得我们的深思


第一个例子,从PROD OF GERMANY 突然变成了 PRODUCT OF JAPAN。    


第二个例子,从MADE IN GERMANY 变成了MADE IN MEXICO.  


第三例子,从FORMULATED IN UK 变成了 FORMULATED IN SINGAPORE.   


美国参比制剂频繁更换生产商是事实。更换生产商以后,怎么办? CDE也发布了一些《常见一般性技术问题解答》,http://www.sohu.com/a/312854022_346845,比如,52,仿制药企业购买参比制剂后,参比制剂的生产商和持证商均发生了变化,是否需重新购买研究? 答案是:从生命周期管理和风险控制的角度,申请人应对参比制剂的生产商和持证商变化后的情况进行研究和评估,根据评估结果判定是否需要重新购买参比制剂。这个回答,简单一点总结,企业自己看着办,后果自负!


http://www.sohu.com/a/312854022_346845,CDE发布的《常见一般性技术问题解答》,比如,60, 仿制药一致性评价选用参比制剂是否必须与国家总局推荐的参比制剂一致? 答案是:仿制药一致性评价选用参比制剂不必与总局发布的参比制剂完全一致。申请人可按照总局《已发布参比制剂有关事宜说明》(2017年8月18日)选择视为等同产品作为参比制剂。申请人如按上述原则难以判断或不可视为等同,但有适宜的证据认为可视为等同的,可以公文形式向一致办提出困难和拟解决方式,提供详细的品种信息和相关资料,一致办将与企业就品种具体情况予以讨论。这个回答,简单一点总结一下,就是企业可以申请改变或者增加新的参比制剂,但是,一致办可能会批准企业的申请,也可能不批准企业的申请。


中国法规对不同产地的参比制剂的要求是:“同一持证商供应的,欧盟上市不同产地的产品,如能提供适宜的证据证明不同产地产品的处方、生产工艺和产品质量相同,可视为等同;否则一般不可视为等同,以参比制剂目录中的产地为准”。法规还是非常合理的,但是,执行起来,药企想更换不同生产商的参比制剂,常常面临困难重重。https://www.cfdi.org.cn/resource/news/9698.html


首先中国法规里面提到的是欧盟上市的不同产地的产品,根本不包括美国上市的参比制剂。根据中国的法规,美国上市的参比制剂,根本不需要限定生产商的。中国公布的参比制剂目录上,只要是来源于美国橙皮书上面的产品,药监局都不提供产地或者生产商的(因为美国的生产商这个信息,药品说明书上是没有的,而且经常改变的)。但是,具体操作执行的时候,中国的监管部门还是要求明确限制生产商的。这就给药企带来了巨大的困难! 


因为美国的橙皮书上的参比制剂是不要求限制生产商信息的,所以美国的生产商的信息就经常改变(像上面2周内发生变化的3个例子一样),有的产品的生产商根本就是保密,无法找到。令中国药企困惑无比,举目无路!特别是中国的一次性进口明确要求填写生产商信息,因为某些产品的生产商信息保密无法获得,结果药企被逼填写的生产商五花八门,审核老师也是不知所措,很多药企一次性进口参比制剂的生产商,填写的都是错误的,也错着通关进来了。 但是,到了核查和审批的时候,监管老师要求参比制剂必须来源于某个生产商,药企整个不知所措!蚁穴溃堤”的恐怖!


中国要求限制参比制剂的生产商,必须是跨国药企,来华注册销售某个产品时所提供的生产商。比如下面的一个例子,捷诺维,磷酸西格列汀片,MERCK公司来华注册时提供的生产商是英国的MERCK公司,中国药监部门,要求国内药企使用的参比制剂必须是英国MERCK公司生产的,生产商的地址也是非常明确的。这样的法规也不能说完全不合理,但是,实际操作中,药企在研发仿制药过程中,会被生产商这个小小的要求,折磨的痛苦不堪!

http://app1.sfda.gov.cn/datasearch/face3/base.jsp?tableId=36&tableName=TABLE36&title=%BD%F8%BF%DA%D2%A9%C6%B7&bcId=124356651564146415214424405468


困惑之一:因为要抢先仿制(首仿),抢先上市,让广大人民群众早日用上便宜的仿制药,中国药企需要尽早开始研发仿制药。捷诺维西格列汀片在美国首次批准的时候,MERCK还没有在中国注册以前,中国药企就要最早的开始采购美国的参比制剂,开始仿制药的研发了,捷足先登啊。 在早期,中国药企不知道MERCK来华注册的将是哪个生产商? 比如是英国的MERCK?还是新加坡的MERCK? 导致中国药企只能选择美国上市的产品,美国上市的产品的生产商可能与中国注册的生产商不一样。 


困惑之二:有些产品,国内虽然注册批准了,但是,采购不到,药企还要到国外采购参比制剂。美国的药品,很多时候,同一个药品,同一个时期,有2个或者更多不同的生产商,从美国采购的这个药品,又无法辨别是哪个生产商生产的。


困惑之三:美国的参比制剂药品,就像本文开头提供的3个例子,生产商突然就改变了,中国是限定必须是某个生产商生产的才能做参比制剂的。


困惑之四:还有很多美国的参比制剂药品,根本就查不到谁是生产商?美国药品法律规定,生产商的信息是可以不提供的。或者,说明书中提供的生产商,是“假”的生产商,只是一个进口商,或者包装商。参考本平台的文章衔接。 https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU3NzQ1OTM1OA==&mid=2247483951&idx=1&sn=6fb49733f2d1bd5eaf942c73b22321f9&chksm=fd0507deca728ec82ea887da081065248cb7a13d7b4cc7cedd7affc489dd65d194aab4ad4783&token=679563903&lang=zh_CN#rd


困惑之五:中美双报,美国参比制剂的生产商,和中国要求的生产商不一样。拿着美国批准的ANDA到中国,因为参比制剂生产商的问题,在中国拒绝批准上市。


上面的问题,有些还是无解的,比如,困惑之四。国家监管部门需要提供明确的指导意见。无解就意味着严重影响中国药企仿制人民群众急需的救命的天价药品,这是必须要解决的问题!  


更换参比制剂生产商,国内的要求是,需要提供适宜的证据证明不同产地产品的处方、生产工艺和产品质量相同,然后做一些体外药学实验证明一致性,比如,尺寸大小,含量,有关物质,硬度,外观,包装,片重和溶出曲线等。药企最头痛的问题就是提供证据资料,证明一致性。这些生产商的信息都是保密的,FDA网站上面CMC的信息,经常是涂黑保密的。让药企提供国外保密的材料,真的不知道该怎么提供?体外药学实验室可以做一下,问题不大的。 


造成所有这些困惑的根本的原因就是,美国橙皮书上面的参比制剂,不要求提供生产商的信息。中国法规要求限定美国采购的参比制剂必须来源于某个生产商。美国橙皮书参比制剂法规从1980年运行到现在已经39年了,没有限定生产商,好像也没有出现任何问题?中国参比制剂法规刚刚起步2年,本文作者建议,按照美国橙皮书上面,从美国采购的参比制剂,中国也能按照美国FDA的要求,就是只需要限定持证商,不需要提供生产商了。这样一个小小的法规方面的改革,可以大大提高中国药企开发仿制药的效率,降低成本和费用。 


最后来一点心灵鸡汤结尾。我们监管部门的领导干部,要坚定理想信念、牢记初心使命,就要始终做到为民造福。干部要把人民放在心中最高位置,。想问题、作决策、办事情都要想一想是不是站在人民的立场上,是不是有助于解决群众的难题,是不是有利于增进人民福祉;要胸怀强烈的政治责任感、历史使命感,把人生理想融入国家富强、民族振兴、人民幸福的伟业之中。


一个药品审批的领导老师,因为一点参比制剂的产地的问题,拒绝批准一个大的仿制药的项目,您的这个拒绝批准的决定的背后,要看到无数个中国穷苦的老百姓用不起高价的进口药,在生命线上挣扎,望眼欲穿的等着这个仿制药的批准,而且中国要多个仿制药的批准才能实现竞争达到低价格。


一个海关进口参比制剂的领导老师,因为一点法规方面的不清楚或者最新的变动,斩钉截铁的拒绝通关,药企花几百万元,经过千辛万苦才从国外采购到的特定批号的抗体药品参比制剂。海关老师斩钉截铁的要求把几百万元的参比制剂在海关销毁!药企欲哭无泪。整个这个仿制药项目会因您的这个销毁的决定,拖延3-5年才能在中国上市。这3-5年的拖延,要有多少个中国的穷苦病人,因为用不上这个便宜的仿制药品而死亡! 


我不是要求监管老师去违法来帮助药企,因为中国参比制剂药品方面的法规刚刚起步,有很多不完善不合理的法规,监管老师您不能拿着不完善不合理的法规,强行去卡企业。我们监管部门的领导干部,在法规不完善不合理的方面,,,,想问题、作决策、办事情都要想一想是不是站在人民的立场上,是不是有助于解决群众的难题,是不是有利于增进人民福祉;要胸怀强烈的政治责任感、历史使命感,把人生理想融入国家富强、民族振兴、人民幸福的伟业之中。


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